Ambientata in Messico negli anni Settanta, Seis Manos s’incentra su tre orfani che praticano le arti marziali e si uniscono a un agente della DEA e a una poliziotta messicana per combattere in nome della giustizia, dopo che il loro amato mentore è stato assassinato nella piccola città di confine in cui vivono.
La serie è un mix esplosivo e violento di arti marziali, proiettili, demoni che sembrano zombie, corpi abnormi, teste e parti del corpo sradicate, e tanto sangue.