Caino è deciso a uccidere tutti i suoi discendenti e Sam, Dean e Castiel fanno il possibile per fermarlo. Dean chiede aiuto a Crowley, che decide di dare una mano ai Winchester piuttosto che aiutare Rowena a mettere in atto un piano per uccidere una strega della Congrega. Dopo aver intrappolato Caino, Dean scopre che non c’è rimedio per curarsi dal Marchio.