Sara riesce a fuggire da Wyatt che la stava inseguendo, successivamente avverte Michael del pericolo. Mahone incontra Pam a cui chiede di identificare l’uomo che ha ucciso suo figlio, lo stesso Wyatt. Alex così inizia a cercarlo per vendicarsi. Gli altri si muovono per arrivare al terzo Custode, che risiede al Dipartimento del Tesoro, un edificio di massima sicurezza. Per irrompere, e copiare il contenuto della scheda, Don Self riesce a convincere un collega ad andare a pranzo con lui, in modo da liberare l’ufficio accanto a quello dove Scylla viene rinchiusa in una cassaforte a muro di ultima generazione. Don fa entrare Michael, Lincoln, Bellick e Sucre dai sotterranei e questi riescono, tramite un gioco di ascensori e condotti, ad arrivare al piano interessato. Grazie all’aiuto di Sucre e Bellick, che si fingono inservienti dell’edificio, bloccando la porta dell’ufficio incrimanto, Michael e Lincoln riescono a trapanare il retro della cassaforte dal muro opposto ed a copiare la scheda. T-Bag riesce casualmente a trovare dei messaggi nascosti, ma ancora non decodificati, nel libretto di Whistler, ma attira su di sé i sospetti di Trishanne, una segretaria della Gate. La donna, convinta di poterlo ricattare, mente a Sucre e Bellick che cercavano l’uomo nei palazzi circostanti al luogo dell’ultimo incontro al fine di recuperare il libretto. Durante la copia delle schede, Lincoln vede Michael sanguinare dal naso, ricordandogli che quello era un vecchio problema che aveva anche a 13 anni e di chiedere aiuto a Sara. Michael lo prega di mantenere il segreto con la donna. Questa intanto, fa delle ricerche sul Laos, vista la partenza del secondo Custode, Lisa, proprio verso questo paese, che sta affrontando una grandissima crisi economica. Don Self chiede aiuto ad un suo collega per rendere più visibile i volti da un fotogramma del video di Michael dei 6 Custodi. Gretchen, ancora sotto tortura, grazie all’aiuto di un chiodo uccide la guardia che la teneva prigioniera e scappa. Alex cerca Wyatt ma, anche se per poco, non riesce a trovarlo. T-Bag riceve una visita dall’uomo che aveva ucciso Xing, il contatto di Cole Pfeiffer per la compravendita di Scylla, che gli dà un ultimatum sulla ricezione di quanto richiesto, pena la morte. T-Bag deve ora capire quali fossero le intenzioni si Whistler. I resoconti degli esami di Don Self sul fotogramma arrivano riconoscendo ben 5 delle 6 persone. L’ultima, un fantasma di cui non si hanno notizie, viene identificata da Sara come il Generale: il capo della Compagnia. Il Generale, a colloquio con Wyatt in merito alla fuga di Gretchen, viene informato che è stato richiesto un riconoscimento facciale da un agente chiamato Don Self.