La trama base di C’era Una Volta Deadpool è praticamente la stessa di Deadpool 2: Wade Wilson/Deadpool (Ryan Reynolds), sembra aver trovato la definitiva tranquillità in compagnia della sua dolce metà Vanessa Carlysle (Morena Baccarin). La sua felicità viene tuttavia abbattuta da un tragico evento che lo segna in maniera indelebile. Entrato in un completo stato di depressione, Deadpool, finisce in un carcere per mutanti insieme al giovane Firefist (Julian Dennison), con il desiderio di trovare finalmente la morte. Quando però il letale Cable (Josh Brolin) irrompe nel carcere direttamente dal futuro, con l’obiettivo di cambiare il corso degli eventi e salvare la sua famiglia, Deadpool, inizia un percorso di redenzione personale con sviluppi della storia inaspettati.